DFNA9 wat is dat?

DFNA9 is een autosomaal dominant progressief perceptief gehoorverlies met een begin in de hoge frequenties. De benamingen hiervan beginnen met 'DFN' (deafness) om aan te geven dat het om slechthorendheid gaat.

Autosomaal dominante overerving wordt aangeduid met een 'A' en autosomal recessieve met een 'B' zonder A of B gaat het om geslachtsgebonden overerving. Het eraan toegevoegde nummer is het nummer van de volgorde in de tijd waarin het ziektebeeld door genkoppeling studies is herkend.

DFNA9 is opvallend in het klinische beeld en beloop, omdat het gehoorverlies zoals beschreven in diverse Nederlandse en Vlaamse families pas rond het 40e levensjaar gaat opvallen veelal vergezeld gaat van perioden van heftige duizelingsaanvallen met vegetatieve verschijnselen. Bij enkele Amerikaanse families met deze aandoening was de aanvangsleeftijd rond het 20e levensjaar. Voor een erfelijke vorm van gehoorverlies is het opvallend dat de aantasting van de gehoorfunctie en van de evenwichtsfunctie ongelijk in de tijd voor de beide oren plaats heeft.

Rond het 70e jaar is er doorgaans volledige uitval van het gehoor en het evenwicht. De gemiddelde progressie van het gehoorverlies is 3 dB per jaar, wat in verhouding snel is. Voor andere erfelijke progressieve vormen van gehoorverlies is die toename veelal 1 dB per jaar of minder.

Het spraakverstaan is bij DFNA9 in verhouding toe de ernst van het gehoorverlies doorgaans slecht, wat een retrocochcleaire lokalisatie voor het gehoorverlies suggereert. In de figuur is het beloop van het gehoorverlies van DFNA9 weergegeven in de vorm van een typisch leeftijdgerelateerd audiogram.

Het door het COCH-gen gecodeerde eiwit is cochline genoemd. Cochline vormt een belangrijk deel van de extracellulaire matrix in het binnenoor. Het eiwit is voornamelijk aangetoond in het spirale ligament en de spirale limbus in de cochlea en in het stroma onder het zintuigepitheel van de crista ampullaris in het vestibulaire labyrint.

Histopathologische studies van rotsbeenderen van DFNA9-patiënten toonden een bijzondere, acidofiele neerslag in de cochlea, macula en crista’s met een ernstige degeneratie van cochleaire en vestibulaire sensorische elementen en dendrieten. Met elektronenmicroscopisch onderzoek werd een licht vertakte, niet-gebogen microfibrillaire substantie gezien, die was bedekt met glycosaminoglycaanachtige granules.

Bij de mens zijn twee verschillende isovormen van het cochline-eiwit aangetoond, één van circa 63 kDa en één van circa 40 kDa. De langste isovorm bestaat uit een N-terminaal signaalpeptide en een LCCL-domein dat homoloog is aan onder andere twee Von Willebrand-factor-A-eiwitdomeinen (‘LCCL’ staat voor het eiwitcomplex ‘limulusfactor C, Coch-5b2 en Lgl1’). In de korte isovorm is er geen LCCL-domein.

Alle tot nog toe bekende DNFA9-mutaties zijn in het LCCL-domein gevonden. Er zijn aanwijzingen dat een deel van de mutaties de vouwing van cochline verstoort. Dit leidt mogelijk tot de neerslag van het eiwit in het binnenoor, waardoor er afbraak optreedt van collagenen en andere componenten van de extracellulaire matrix. Echter, de specifieke functie van het cochline-eiwit en de pathogenese van DFNA9 zijn nog niet opgehelderd.

Klinisch kenmerkend voor DFNA9 is het tussen het 40e en het 50e levensjaar ontstaan van een progressief, vaak asymmetrisch perceptief gehoorverlies dat het meest uitgesproken is in de hoge tonen, mogelijk in combinatie met heftige vestibulaire klachten en met een familieanamnese die kenmerkend is voor een autosomaal dominante erfgang. Mutatieanalyse van het COCH-gen is in Nijmegen als routine-DNA-diagnostiek beschikbaar.

Bron: Van gen naar ziekte; een op middelbare leeftijd optredende progressieve cochleavestibulaire disfunctie (DFNA9) C.W.R.J. Cremers M.H. Kemperman S.J.H. Bom P.L.M. Huygen W.I.M. Verhagen J.M.J. Kremer

Vind je het artikel behulpzaam?